剑桥MRC实验室Sjors Scheres教授,凭借其开发的RELION软件,揭开老年痴呆症背后的密码,荣获英国皇家学会列文虎克奖章

2022年4月26日,英国剑桥医学研究委员会实验室(MRC)的Sjors Scheres教授荣获英国皇家学会列文虎克奖章,表彰其在冷冻电镜领域图像分析和重构方法方面的突破性贡献,使得很多对生物学和医学具有重要意义的复杂大分子重构,达到了原子级分辨率的可能。

列文虎克奖(Leeuwenhoek Medal and Lecture),以荷兰显微镜学家“微生物学之父”Antonie Van Leeuwenhoek FRS的名字命名,并由George Gabb捐赠,旨在表彰微生物学领域,以及在细菌学、病毒学、真菌学和寄生虫学以及显微镜学方面获得卓越成就的人。

Sjors Scheres教授开发的软件RELION,是结构生物学界家喻户晓的一款专业软件,用于冷冻电镜单颗粒图像处理。目前已更新到4.0版本,SP公司也在前几期文章中详细介绍过此版本功能和测试结果 (详情请查看链接:速看,刚刚RELION-4.0 beta测试结果出来了  &  九月好消息!RELION-4.0预热|冷冻电镜软件更新

这款基于贝叶斯最大似然法的冷冻电镜三维图像处理软件一经问世便轰动了整个结构生物学圈,通过其技术不断的更新,结合强大的硬件推动,单颗粒冷冻电镜技术分辨率得到了重大提升。

这项技术在生物学上的重大突破之一是揭示了阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease,AD)患者tau蛋白的高分辨率结构。早在2021年9月29日,Scheres教授联合LMB神经生物学部门的Michel Goedert教授团队便在Nature上发表了一篇论文,题为「Structure-based Classification of Tauopathies」。论文中提出通过tau蛋白折叠结构的不同来对tau蛋白病进行分类的方法。

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD),俗称“老年痴呆症”,患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱的症状,并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失,极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。Sjors Scheres教授及其联合研究团队通过这项技术确定从患者组织中提取的的淀粉样蛋白原纤维的近原子分辨率结构,为AD药物研发带来了新的希望。

从那之后,这项技术先后解析了其他相关疾病中的tau纤维丝的多种特异性的病理构象,包括皮质基底退化(corticobasal degeneration,CBD)、皮克病(Pick’s disease)和慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy,CTE)。

这一技术为治疗阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease,AD)和帕金森氏症的新药提供了可能性。

出自电影《父亲》

Scheres教授说道:“我很荣幸能获得这个奖项,它是以一位鼓舞人心的荷兰科学家命名的,这位科学家是使用显微镜观察生命过程的先驱。并且我也非常感谢我的同事们,如果没有他们的重要贡献,通过冷冻电镜结构测定或解决人类大脑淀粉样蛋白的结构,就不可能达到原子分辨率的水平。”

Scheres教授是第四位获得这一荣誉奖章并发表演讲的LMB科学家,此前是1973年的Aaron Klug、2006年的Tony Crowther和2012年的Brad Amos。

Sjors Scheres教授及RELION

Dr Sjors Scheres. Picture: MRC Laboratory of Molecular Biology

Sjors Scheres教授出生在荷兰,在荷兰的乌特勒支大学分别获得了化学本科和蛋白晶体学博士学位之后,在西班牙国家生物技术中心(CNB)José Maria Carazo课题组做了8年博士后研究。在此期间,Scheres教授开发了基于最大似然法估计的冷冻电镜图像分类的算法。

2010年,Scheres教授开始在英国剑桥MRC 分子生物实验室组建自己的课题组。此后两年,Scheres教授将最大似然估计拓展为了最大后验估计的方法,并将其整合到了RELION的蛋白三维重构算法,最大后验估计将蛋白结构的相关信息作为先验信息(例如密度图的平滑性),通过最大似然估计可以将这个先验分布增强,再结合正则化方法得到后验概率分布,从而解决冷冻电镜数据处理中存在的非良态问题。

RELION第一个版本发布于十年前,在这十年期间,RELION从没停止优化更新,一直在与时俱进,尝试引入前沿的AI算法来提高数据处理的自动化和质量,满足日益增长的高分辨、高通量的结构解析需求。

目前最新版本为RELION-4.0,具备对单颗粒,Sub-TOMO,Helical Segment等多种数据类型的处理能力。

RELION-4.0单颗粒二维图像处理两大亮点:

首先,是VDAM加速算法;这一算法不仅对二维图片对齐和平均有加速的效果,还会通过不断替换小概率分类来提高二维分类的质量。

其次,是基于AI深度学习的自动二维分类选择算法relion_class_ranker;这一算法可以减少人工干预。

这两个新算法的引入,(1)提高了RELION的二维数据处理性能;(2)赋予了RELION自动选择二维分类的能力,提升了数据处理自动化程度。

此外,RELION-4.0还添加了(1)全新实时管线式的数据处理模块relion_it.py和(2)电镜图片收集、数据处理整合软件MDCatch,从而实现更加高效的数据自动化处理。

RELION-4.0的GUI整合了Sub-TOMO功能,并且提出了全新的pseduo-subtomograms概念,将每一个3D蛋白颗粒都视为多张2D颗粒图片的组合,而非tomogram中切割出来的3D密度图,从而可以调用RELION中已有的单颗粒处理算法。

关于英国皇家学会

英国皇家学会(The Royal Society)成立于1660年,是世界上历史最悠久且从未中断过发展的科学组织,也是英国最具名望的学术机构,发挥着英国国家科学院的作用,在世界上享有极高的声誉。

学会由英国及英联邦最杰出的科学家、工程师和技术专家组成,面向不同层次国际人才的科研基金项目,覆盖自然和人文科学全领域,并通过资助、培训和指导等方面的项目计划促进科学卓越发展。学会宗旨是支持并促进自然科学的发展。学会每年提供研究教授、高级研究员、研究员、大学研究员等250个研究职位,并为在科学和技术领域做出突出贡献的科学家颁发勋章,先后设立了12种奖章、8种奖金,学者们可在学会公布的基金与奖项里进行申请。

英国皇家学会的成员不乏尖端科学领域的佼佼者,最知名的如霍金,安妮·麦克莱伦等,中国籍成员有杨振宁、杨子恒、周光召、陈竺、白春礼、李家洋。可以说,以促进科学发展为宗旨的英国皇家学会推动了整个自然科学的进程,学会的发展史代表了现代科学的发展史,学会在世界科学史上都有着重要的地位和深远影响。

关于英国剑桥MRC实验室(LMB)

MRC(Medical Research Council)-英国医学研究委员会隶属于UKRI(英国研究与创新部),成立于1913年,是英国七大国家级研究委员会之一,也是英国唯一的政府性医学研究基金会,负责调度英国在生物医学研究方面的资金。旨在促进医学及其相关科学领域的研究,提高国民健康水平和生活质量。目前已赞助大约50个研究单位,支持其研究和培训。迄今为止,由MRC资助的研究已经产生了32位诺贝尔奖得主。

英国剑桥MRC分子生物实验室(LMB)是MRC资助的研究单位之一,于1962年正式成立,但其起源可追溯至1947年由MRC成立的生物系统分子结构研究组。它有4个研究分支:细胞生物学、神经生物学、蛋白质和核酸化学以及结构研究。虽然每个分支有不同的优势和战略目标,但各个分支紧密地联系在一起,且宗旨一致,即通过源于物理学、化学、遗传学等方法从分子水平上加深对生物进程的理解。此外,LMB还有1个化学和合成生物学中心(CCSB),专为推动合成生物学发展而提供各种资源。

多年以来,LMB产生了12个诺贝尔奖,以及数十名英国皇家学会院士,被誉为“诺贝尔奖工厂”,现有800多名研究人员。其中,MRC的项目主任Richard Henderson因为其电子显微镜显示蛋白质的三维图像中的贡献,于2017年获得了诺贝尔化学奖。

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